在化学界，以人名命名化学反应的含金量不言而喻。教科书上有一种反应叫“乌尔曼-马氏反应”，马氏便取自中国科学院院士、中国科学院上海有机化学研究所研究员马大为。
马大为发展了两代催化剂提高乌尔曼反应效率，解决了碳-杂原子键构建的百年难题，成果被国际同行评价“可以改写化学教科书”。他还开创了多个药物和活性天然产物的高效合成路线，攻克了最难制备的两个抗肿瘤药物之一——曲贝替定的合成难题。
今天，马大为荣获上海市科技功臣奖。如今，他仍在不断发现问题、解决问题的道路上，步履不停地攀登有机化学界的“珠穆朗玛峰”。
马大为给学生讲解知识。赖鑫琳 摄
从问题到课题，挑战反应极限
今年马大为已经62岁，做了40多年的科研，仍在挑战难题，探索“无人区”。
回望自己的求学生涯，马大为说，他是在读大二时，接触到有机化学的新世界。有机化学充满了无法预测的变化，勾起了他浓厚的兴趣和挑战欲望。马大为因此开始认真学习化学，并考入中国科学院上海有机化学研究所。
“敢想、敢说、敢做擒牛网，严肃、严密、严格”是上海有机所坚持传承的“三敢三严”科学家精神。马大为的导师陆熙炎院士便是践行这一精神的典范，在其言传身教下，马大为正式走上科研道路。
从始至终，马大为的科研动力都来自于一个个等待被解决的真问题、难问题。
乌尔曼反应是一类铜催化的偶联反应，主要用于构建碳-碳和碳-杂原子键，为药物分子和材料分子的创制提供了有力工具。但是，经典的乌尔曼反应温度要求高，适用底物少，因此实际应用受限。
1998年，马大为在一次试验中，偶然发现用氨基酸分子和作为铜金属的配体，能够提高乌尔曼反应的效率，第一代催化剂就此诞生。因其反应条件温和，容易操作，成本更低，被国际制药公司用于抗高血压药和治疗干眼病药物的工业化生产。
而马大为并不满足于此。他知道这个反应的催化剂用量较多，而工业化生产需要考虑成本，于是“如何发展出更高效的催化剂”就变成了马大为的新课题。
2015年暑假前夕，一位刚入学的硕士生在试验中偶然放入了一个错误的试剂，却产生了意想不到的效果。一整个夏天，马大为和团队争分夺秒地重复实验、分析测试，发现了第二代催化体系，反应条件更温和，催化剂用量也更少。
而偶然的背后是必然。此前十年间，马大为带领四五届学生艰难攻关，结果全部都是失败。但他并没有放弃，常说“天生我材必有用”，激励自己和学生坚持试验，终于达成质的飞跃。
乌尔曼-马氏反应突破了反应条件苛刻、普适性差等局限，被国际同行评价为“现代药物发现最常用的方法之一”，“每天都要用的反应”。至今，已有2000多项专利使用该反应设计合成路线。
为国为民，驱动药物创新
在挑战反应极限之外，马大为还在努力攀登有机化学界的“珠穆朗玛峰”——人工合成天然产物。
天然产物一直是生物活性物质和实用药物的源泉，但从自然界直接提取无法实现量产。而其分子结构非常复杂，必须找到最简便的合成方法，才能用来量产药物。
以曲贝替定为例，它是一种海洋天然产物，可用于晚期软组织肿瘤治疗。而它也是全球公认的最难制备的两个抗肿瘤药物之一，已有的全合成路线步骤复杂，成本昂贵，难以真正在制药工业中使用。
为此，马大为团队发展了一条高效、可产业化的合成路线，将总步骤缩短了三分之一，实现三个“最”——最高产率、最短步骤、最低成本。这一研究成果已运用于工业化生产，惠及全球数万名患者。
“我们每简化一步合成步骤，就能降低制药成本，患者就能买到更便宜的药。我希望我们的研究成果能真正为民所用，对社会有益。”马大为说。
上海有机所研究员丁克曾经是马大为团队的一员，他一直记得马院士总是强调，“要做有用的研究，专注于做该做的事”，每天都在办公室工作10小时以上，数十年如一日。
在不断驱动药物创新的征程上，马大为坚持基础研究与应用研究并重，与美国科学院院士袁钧瑛共同创建了中国科学院生物与化学交叉研究中心，并积极推动上海新药领域科技成果转化工作。
“化学要研究、要深入做的课题还很多，跟国计民生、人类社会进步有很大关联。”马大为的研究工作正在多线并行，探索反应极限仍是他的一大目标。目前，他正在尝试将人工智能融入化学研究工作，运用智能技术辅助设计第三代铜催化剂配体。
“哪怕再寻找10年，也许我这辈子都不一定能找到，但也要继续怀有探寻重大问题的勇气。”62岁的马大为仍在勇攀有机化学最高峰的路上，欣然拥抱未知的挑战。
上海市科委科普项目资助（项目编号：23DZ2305200）
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